1. RODNA
  2. FCEN
  3. FCEN - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. UBA
Registro completo de metadatos
Campo DC Valor Lengua/Idioma
dc.provenanceFacultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA-
dc.contributorGoldbaum, Fernando-
dc.contributorSerer, María Inés-
dc.creatorSerer, María Inés-
dc.date.accessioned2018-05-04T22:06:09Z-
dc.date.accessioned2018-05-28T16:57:34Z-
dc.date.available2018-05-04T22:06:09Z-
dc.date.available2018-05-28T16:57:34Z-
dc.date.issued2015-11-18-
dc.identifier.urihttp://10.0.0.11:8080/jspui/handle/bnmm/75312-
dc.descriptionLos miembros del género Brucella son bacterias Gram-negativas intracelulares facultativas que se adaptan a la vida intracelular en una gran variedad de mamíferos. Brucella spp causan brucelosis, la zoonosis de mayor incidencia en el mundo que afecta al ganado y a humanos, y para la cual aún no se dispone de una vacuna segura y confiable. A pesar de que Brucella no presenta factores de virulencia clásicos, exhibe una gran flexibilidad metabólica la cual le permite adaptar su fisiología en respuesta a los distintos microambientes encontrados durante su ciclo de vida intracelular. Esta adaptación fisiológica se basa en un ágil ajuste de la expresión de distintos subconjuntos de genes, entre los que se encuentran aquellos involucrados en el metabolismo de flavinas. La riboflavina (vitamina B2) es el precursor de FMN y FAD, dos cofactores esenciales que están implicados en una amplia variedad de procesos celulares en todos los organismos. Esta vitamina es sintetizada en microorganismos y plantas, pero no en humanos y animales, los cuales deben adquirirla a través de su dieta. Los dos últimos pasos de la biosíntesis de riboflavina son catalizados por las enzimas Lumazina Sintasa (LS) y Riboflavina Sintasa (RS). Debido a la ausencia de esta vía metabólica en animales y el hecho de que las bacterias patógenas muestran una estricta dependencia de su biosíntesis de riboflavina, se ha propuesto a LS y RS como dianas potenciales para el desarrollo de fármacos antimicrobianos. En este trabajo se presentan datos que sugieren una regulación diferencial de los genes involucrados en la biosíntesis de riboflavina en B. abortus. Asimismo, se resolvió la estructura cristalográfica de RS de B. abortus unida al producto de reacción riboflavina y a dos análogos de producto. Para complementar estos resultados, se realizaron también estudios cinéticos y de unión sobre RS; y se llevó a cabo un ensayo de high throughput screening de microelectroforesis capilar de una biblioteca de 44.000 compuestos en colaboración con la empresa farmacéutica Novartis en Suiza. A partir de éste se identificaron diez compuestos con potencia micromolar del cual se identificó una serie de cinco compuestos con actividad in vivo contra B. abortus en cultivo bacteriano. En conclusión, la determinación de nuevas estructuras de RS unida a ligandos, su caracterización bioquímica y el hallazgo de nuevos inhibidores con actividad contra B. abortus in vivo representan un avance en la búsqueda de los antimicrobianos contra la brucelosis.-
dc.descriptionBrucella spp. are facultative intracellular Gram-negative bacteria, which are adapted to intracellular life within cells of a large variety of mammals. They cause brucellosis, a zoonotic infection with the highest incidence in the world affecting livestock and humans and for which a safe and completely reliable vaccine is still unavailable. Although Brucella has not classical virulence factors, it exhibits high metabolic flexibility, which allows it to adapt its physiology in response to different microenvironments found during its intracellular life cycle. This physiological adaptation is based on a flexible adjust of the expression of different subsets of genes, among which are those involved in the metabolism of flavins. Riboflavin (vitamin B2) is the precursor of FMN and FAD, two essential cofactors for all organisms that are involved in a wide variety of cellular processes. This vitamin is biosynthesized in microorganisms and plants but not in humans and animals, which must acquire it through their diet. The last two steps of riboflavin biosynthesis are catalyzed by Lumazine Synthase (LS) and Riboflavin Synthase (RS). Owing to the absence of this pathway in animals and the fact that most pathogenic bacteria show a strict dependence on riboflavin biosynthesis, it has been proposed that these enzymes may be promising targets for the development of new antimicrobial agents for the treatment of brucellosis. In this work, we show data that suggest a differential regulation of genes involved in the biosynthesis of riboflavin in B. abortus. Furthermore, we present the crystallographic structure of RS from B. abortus. In order to describe its substratebinding sites, we solved the structure of the enzyme in the presence of bound ligands, namely one of the products of the reaction (riboflavin) and two product analogues. To complement these findings, we performed kinetic and binding studies on the enzyme. A newly High-throughput Screening capillary electrophoresis assay of 44.000 compounds library was developed in collaboration with Novartis in Switzerland, which identified 10 compounds with micromolar potency. From this subset we identified a series of 5 compounds with in vivo activity against B. abortus. In conclusion, these newly determined structures, biochemical characterization of RS and finding of novel inhibitors with activity against B. abortus represent a progress in the pursuit of antimicrobial compounds against brucellosis.-
dc.descriptionFil:Serer, María Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.-
dc.formatapplication/pdf-
dc.languagespa-
dc.publisherFacultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires-
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess-
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar-
dc.source.urihttp://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5857_Serer-
dc.subjectRIBOFLAVIN SYNTHASE (RS)-
dc.subjectFLAVINS SYNTHESIS-
dc.subjectVITAMIN B2-
dc.subjectDRUG DEVELOPMENT-
dc.subjectBRUCELLOSIS-
dc.subjectBRUCELLA ABORTUS-
dc.subjectRIBOFLAVINA SINTASA-
dc.subjectSINTESIS DE FLAVINAS-
dc.subjectVITAMINA B2-
dc.subjectDESARROLLO DE DROGAS-
dc.subjectBRUCELOSIS-
dc.subjectBRUCELLA ABORTUS-
dc.titleEstudio de la Síntesis de flavinas en Brucella abortus como potencial blanco terapéutico contra la brucelosis-
dc.titleStudy of flavin synthesis in Brucella abortus as a potential therapeutic target against brucellosis-
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis-
dc.typeinfo:ar-repo/semantics/tesis doctoral-
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion-
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