Registro completo de metadatos
| Campo DC | Valor | Lengua/Idioma |
|---|---|---|
| dc.provenance | Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA | - |
| dc.contributor | Monte, Martín | - |
| dc.contributor | Toledo, María Fernanda | - |
| dc.creator | Toledo, María Fernanda | - |
| dc.date.accessioned | 2018-05-04T22:07:02Z | - |
| dc.date.accessioned | 2018-05-28T16:54:22Z | - |
| dc.date.available | 2018-05-04T22:07:02Z | - |
| dc.date.available | 2018-05-28T16:54:22Z | - |
| dc.date.issued | 2015-06-11 | - |
| dc.identifier.uri | http://10.0.0.11:8080/jspui/handle/bnmm/75262 | - |
| dc.description | Las proteínas MAGE-I (Melanoma Antigen Gene) constituyen una de las familias multigénicas más grandes con expresión tumoral, la cual agrupa a los Mage-A, Mage-B, Mage-C. Estos genes se caracterizan por su expresión específica en tumores, por su alta conservación de secuencia (todos contienen un dominio común llamado MHD, Mage Homology Domain) y por su localización en el cromosoma X. Las primeras observaciones funcionales mostraron una correlación entre los altos niveles de expresión algunos Mage-A y la resistencia a drogas antitumorales. Así es que en los últimos años se ha investigado la potencial función de estos genes en distintos modelos. Nuestro grupo de trabajo ha aportado al estudio de los genes mage-I el mecanismo por el cual MageA2 causa la resistencia a ciertos agentes quimioterapéuticos e impide el gatillado de la senescencia inducida por PML mediante la activación de oncogenes como Ha-Ras. Estos mecanismos involucran, por un lado, la interacción de MageA2 con el oncosupresor p53 y la inhibición de su actividad transcripcional por la unión MageA2/HDAC3 (deacetilasa de histonas 3) formando el complejo inhibitorio p53/MageA2/HDAC3; y, por otro lado, une en forma directa a PML-IV (proteína de la leucemia promielocítica–3) interfiriendo en el eje PML-IV/p53. Las observaciones sobre la función y/o localización de otros MAGE-I nos llevaron a elaborar nuestra primera hipótesis: la conservación de secuencia dentro de esta familia de proteínas no implicaría necesariamente una redundancia funcional. Por otro lado, dada la relevancia de la función de p53, nos llevó a formular nuestra segunda hipótesis de trabajo: podrían existir vías intracelulares capaces de proteger a p53 de la actividad de MageA2. En la primera parte de este trabajo de Tesis caracterizamos otro miembro de la familia MAGE-I, del subgrupo B: la proteína MageB2 logrando evidenciar que la expresión de MageB2 induce proliferación en distintas líneas celulares en forma independiente de la inhibición de p53. Vinculamos la actividad de MageB2 a la regulación de factores de transcripción pro-oncogénicos como de la familia E2Fs y c-Myc. Además MageB2 se acumula en el nucléolo, aunque su distribución comprende tanto en citoplasma como en el núcleo también, dato que nos llevó a evaluar y evidenciar su asociación a los ribosomas. En la segunda parte de este trabajo de Tesis determinamos que la expresión de p14ARF (p14, Alternative Reading Frame) revierte la inhibición que MageA2 ejerce sobre p53 causando la relocalización de MageA2 del núcleo a los nucléolos en forma similar a lo que hace con Mdm2, un inhibidor de la función de p53. En conjunto, estos resultados demuestran que las proteínas MAGE-I podrían participar en el balance que existe en las células tumorales entre factores prooncogénicos y proteínas supresoras de tumor. Ciertas proteínas MAGE-I como MageA2 puede bloquear la actividad de p53, pero a su vez ser regulada por p14- ARF (en el caso que la célula tumoral la expresara). Por otro lado MageB2 colabora con el fenotipo proliferativo mediante la regulación de factores de transcripción oncogénicos como E2Fs y c-Myc. | - |
| dc.description | MAGE-I (Melanoma Antigen Gene) proteins are one of the larger tumor expression multigenic families, which bring together the Mage-A, Mage-B, Mage-C. These genes are characterized by its specific expression in tumors, by its high sequence conservation (all contain a common domain called MHD, Mage Homology Domain) and because of its location on the X chromosome. The first functional observations showed a correlation between the Mage-A high expression levels and its resistance to antitumor doxorubicin and paclitaxel drug. So, among this past few years it have been published works about the potential function of these genes. Our working group had contributed to the mage-I genes study describing the mechanism by which MageA2 causes the resistance to certain chemotherapeutic agents in human melanoma cells and reduces the senescence induced by oncogenes such as ha-Ras in normal cells. This mechanism involves inhibition of the transcriptional activity of the p53 oncosupresor by the action of histone deacetylases, HDACs. More recently, we have shown that MageA2 is capable to bound directly to PML-IV (promyelocytic leukemia protein-IV) interfering with the senescence induced by the PML-IV/p53 axis. Our observations on the function and/or localization of others MAGE-I proteins led us to develop our a first hypothesis: the conservation of sequence within the MAGE-I family not necessarily implies functional redundancy. On the other hand, given the importance of p53 function, our second hypothesis is that: there might be some intracellular pathway able to protect p53 activity from MageA2. In the first part of this Thesis work we have characterized another MAGE-I family member from B group: the MageB2 protein, showing that its expression induces induces proliferation in different cell lines independently of p53. MageB2 links this activity to the regulation of pro-oncogenic transcription factors, as c-Myc and E2Fs family. Also, MageB2 accumulates in the nucleolus, although distribution comprises both in cytoplasm and nucleus too. These data prompted us to verify and evidence that MageB2 could be linked to ribosome function. In the second part of this thesis we determined that p14ARF (p14, Alternative Reading Frame) expression reverses the MageA2 inhibition exerted on p53. We observed that p14ARF expression causes MageA2 relocalization from the nucleoplasm to the nucleoli in a similarly way that relocates Mdm2, an inhibitor of p53 function. Taken together, these results demonstrate that MAGE-I proteins may participate in the balance that exists in tumor cells between pro-oncogenic factors and tumor suppressor proteins. Certain MAGE-I proteins such as MageA2 can block the p53 activity, but in turn can be regulated by p14ARF (in the case that the tumor cell express it). On the other hand, MageB2 collaborates with the proliferative phenotype through regulation of oncogenic transcription factors such as E2Fs and c-Myc. | - |
| dc.description | Fil:Toledo, María Fernanda. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. | - |
| dc.format | application/pdf | - |
| dc.language | spa | - |
| dc.publisher | Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires | - |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/openAccess | - |
| dc.rights | http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar | - |
| dc.source.uri | http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5784_Toledo | - |
| dc.subject | TUMOR CELLS | - |
| dc.subject | MAGE PROTEINS | - |
| dc.subject | MHD DOMAINS | - |
| dc.subject | CELLULAR PROLIFERATION | - |
| dc.subject | P53 TRANSCRIPTIONAL FACTOR | - |
| dc.subject | E2F TRANSCRIPTIONAL FACTOR | - |
| dc.subject | TUMOR SUPPRESSOR PROTEIN P14-ARF | - |
| dc.subject | TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY | - |
| dc.subject | CELLULAR TRANSLATION | - |
| dc.subject | RIBOSOME BIOGENESIS | - |
| dc.subject | C-MYC TRANSCRIPTIONAL FACTOR | - |
| dc.subject | CELULAS TUMORALES | - |
| dc.subject | PROTEINAS MAGE | - |
| dc.subject | DOMINIOS MHD | - |
| dc.subject | PROLIFERACION CELULAR | - |
| dc.subject | FACTOR TRANSCRIPCIONAL P53 | - |
| dc.subject | FACTOR TRANSCRIPCIONAL E2F | - |
| dc.subject | SUPRESOR TUMORAL P14ARF | - |
| dc.subject | PROTEINAS RIBOSOMALES | - |
| dc.subject | ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL | - |
| dc.subject | TRADUCCION CELULAR | - |
| dc.subject | BIOGENESIS RIBOSOMAL | - |
| dc.subject | FACTOR TRANSCRIPCIONAL C-MYC | - |
| dc.title | Estudio sobre funciones específicas de proteínas MAGE-I y su relevancia en oncología | - |
| dc.title | Study on specific functions of MAGE-I proteins and its relevance in oncology | - |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | - |
| dc.type | info:ar-repo/semantics/tesis doctoral | - |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion | - |
| Aparece en las colecciones: | FCEN - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. UBA | |
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